LAMIVUDINE NO TRATAMENTO DA HEPATITE B

Dr. Lúcio Côrtes dos Anjos
Médico Pesquisador da Disciplina de Gastroenterologia da USP

Estima-se que há cerca de 300 milhões de portadores crônicos do vírus da hepatite B (VHB) em todo o mundo. A infecção crônica pelo VHB pode evoluir de forma assintomática, sem produzir processo inflamatório hepático, ou como hepatite crônica. A hepatite crônica pode culminar com a evolução para cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular.

O tratamento da hepatite crônica pelo VHB tem como objetivo interromper a replicação viral de forma sustentada, reduzindo o risco de transmissão, a inflamação hepática e, conseqüentemente, o risco de evolução para cirrose e suas formas descompensadas.

De forma geral, o tratamento está indicado nos casos em que há evidências de replicação viral: AgHBe-positivo no soro, AgHBc-positivo no tecido hepático por imuno-histoquímica, DNA-VHB no soro por hibridização molecular ou por PCR e de lesão inflamatória hepática: elevação de aminotransferases e/ou alterações histológicas.

A droga mais utilizada, em que se acumula maior experiência no tratamento da hepatite crônica pelo VHB (HC-VHB) é o interferon alfa recombinante (IFN). Contudo, há restrições à sua administração em cirróticos, os efeitos colaterais são freqüentes e sua eficácia é modesta. Os resultados são variáveis. Meta-análise publicada por Wong et al em 1993 relatou que o IFN é capaz de induzir negativação do AgHBe em 33% dos pacientes contra 12% nos controles não tratados. Entre os pacientes com DNA-VHB positivo, elevação de aminotransferases e Anti-HBe-positivo, 10 a 25% apresentam resposta com redução das aminotransferases séricas, mas recaídas são freqüentes.

Devido às limitações do IFN no tratamento da hepatite crônica B, o inconveniente de sua administração parenteral, seus efeitos colaterais e sua eficácia moderada, outras drogas vêm sendo avaliadas para o combate à infecção pelo VHB.

A LAMIVUDINA NA HEPATITE B

A mais promissora das novas drogas contra o VHB é a lamivudina (2', 3' - dideoxi - 3' - tiacintidina), também conhecida como 3 -TC.

A lamivudina (LMV) atua inibindo a síntese de DNA viral. A droga é rapidamente absorvida após administração oral, com biodisponibilidade superior a 80%. A maior parte da droga é excretada por via urinária sem sofrer metabolização. Desde 1990, a LMV tem sido utilizada no tratamento da infecção pelo HIV. E em 1995, Dienstag et al relataram que 100% dos pacientes tratados com LMV 100 mg por dia por 12 semanas apresentaram negativação do DNA-VHB por técnica de hibridização molecular. Lai et al, em 1997, publicaram estudo randomizado controlado por placebo, utilizando LMV por 52 semanas, e demostraram que a administração de LMV promove melhora histológica em 56% do pacientes tratados. Em 1998, Lai et al, Dienstag et al, Heathcote et al e Schiff et al divulgaram resultados de estudos de fase III nos quais as taxas de negativação do AgHBe e da soroconversão para Anti-HBe após 52 semanas de tratamento foram respectivamente de 17 a 33% e de 17 a 21%.

TRATAMENTO DA INFECÇÃO POR VHB MUTANTE PRÉ-CORE (AgHBe-NEGATIVOS)

Recentemente, em 1999, Tassopoulos et al, avaliando a eficácia da LMV em pacientes portadores da forma mutante pré-core do VHB, com AgHBe-negativo, Anti-HBe positivo, DNA-VHB positivo e hepatite crônica ativa, concluíram que a droga é capaz de inibir a replicação viral (DNA-VHB negativo por hibridização - bDNA), normalizar a ALT em 63 % dos casos e de promover melhora histológica em 42% dos tratados por 52 semanas com 100 mg/dia.

RETRATAMENTO DA HEPATITE CRÔNICA

Schiff et al, em 1998, publicaram resultado de estudo multicêntrico no retratamento de 238 pacientes com hepatite crônica B que não responderam ao IFN previamente, e observaram que a monoterapia com LMV (100 mg/dia por 52 semanas) foi superior a LMV por 8 semanas, seguida de terapia combinada com IFN 10 MU 3 vezes por semana por mais 16 semanas e ao placebo por 52 semanas. Lamivudina foi associada a maior freqüência de soroconversão AgHBe-AntiHBe (18% vs 12% e 13%, respectivamente), normalização sustentada de ALT (44% vs 18% e 15%) e melhora histológica (52% vs 32% e 25%).

EFEITOS COLATERAIS E RESISTÊNCIA

A LMV é em geral muito bem tolerada, e relativamente poucos efeitos colaterais graves foram relatados. Estes incluem anemia, neutropenia, elevação de aminotransferases, náuseas, neuropatia e foram relatados em até 5% dos casos tratados, embora não se possa na maioria das situações descartar o efeito do uso concomitante a outras drogas. Elevação de amilase e lipase séricas ocorre raramente, mas sem associação de evidências clínicas e radiológicas de pancreatite.
O uso prolongado (9 meses ou mais) tem sido associado à emergência de mutantes do VHB resistentes a LVM em 15% a 25% dos casos. A substituição de valina por metionina ou isoleucina no locus YMDD da DNA-polimerase viral (YVDD ou YIDD) confere ao vírus resistência à droga de 10.000 vezes ou mais se comparado à cepa selvagem. Após o surgimento de mutantes resistentes, há recaída com positivação do DNA-VHB e elevação de aminotransferases. No entanto, os níveis são geralmente inferiores ao pré-tratamento, sugerindo que pode persistir um efeito supressor da droga sobre o VHB.

Exacerbações podem ocorrer na suspensão do tratamento, mas raros são os casos em que se relatou falência hepática. Segundo Leung et al (1998), na maioria dos casos as exacerbações são leves, autolimitadas, sem repercussão clínica ou na função hepática. A reintrodução da LMV controla os casos de exacerbação mais graves.

USO NA CIRROSE

A LMV em dose habitual é segura em cirróticos com resposta provavelmente semelhante àquela originada por sua administração em não-cirróticos. E segundo Villeneuve et al (1998), a resposta ao tratamento é acompanhada de melhora da função e compensação do quadro de insuficiência hepática. No entanto, benefício em termos de sobrevida carece de comprovação.

CONCLUSÃO

A lamivudina é hoje droga de primeira linha no tratamento da infecção crônica pelo VHB. É segura, eficaz e pode ser utilizada com bons resultados nas mais diversas formas de apresentação clínica. Tem a vantagem de ser administrada por via oral e ser bem tolerada. Entretanto, não se conhecem dados sobre segurança na gravidez e lactação, e poucas informações sobre uso pediátrico estão disponíveis. A duração do tratamento está por ser definida, mas assume-se que deve ser de pelo menos 12 meses. E o papel de tratamento combinado com interferon ou outras drogas não foi até o momento adequadamente estudado.