Colestase é uma síndrome clínica caracterizada pela diminuição do fluxo biliar e que pode ser causada por diferentes doenças intra e extra-hepáticas. Colestase extra-hepática resulta da obstrução de ductos biliares de maior calibre fora do fígado, enquanto que colestase intra-hepática (CIH) desenvolve-se a partir da alteração no fluxo biliar tanto em hepatócitos quanto na árvore biliar intra-hepática.

As anormalidades clínicas e bioquímicas associadas à CIH incluem a icterícia, o prurido e a elevação das bilirrubinas, fosfatase alcalina e ácidos biliares. Uma variedade de doenças crônicas e agudas produz esta síndrome clínica. A morbidade e mortalidade são particularmente importantes nas colestases crônicas, tais como a cirrose biliar primária e a colangite esclerosante primária.

1 - FORMAÇÃO E EXCREÇÃO DA BILE

Os mecanismos e a regulação da secreção biliar estão rompidos na CIH. Assim, uma compreensão clara sobre a formação da bile normal fornece uma base útil para classificar a CIH como um processo, freqüentemente multifatorial, que prejudica o fluxo biliar.

A função dos hepatócitos, como um epitélio polarizado que transporta ativamente ácidos biliares e outros solutos orgânicos e inorgânicos a partir da superfície da membrana basolateral (sinusoidal) para a membrana apical (canalicular), é responsável pela formação de um gradiente osmótico que direciona o fluxo biliar. A integridade da barreira epitelial é mantida pelas junções apertadas dos hepatócitos, que vedam o espaço paracelular separando o lume canalicular do sinusoidal e delimitam as membranas basolateral e apical. Água e cátions, tais como o Na+, contribuem para o fluxo biliar, movendo-se através da membrana canalicular e junções apertadas em resposta aos gradientes osmótico e eletroquímico criados pela secreção de ânions impermeáveis.

O estabelecimento e a manutenção da polaridade epitelial é vital para que se faça progredir a secreção biliar no sentido correto. A localização de proteínas de membrana transportadoras específicas tanto na membrana apical ou basolateral, assim como a organização de componentes intracelulares para o transporte da bile a partir do sinusóide para o canalículo biliar, define a natureza polar dos hepatócitos.

As junções apertadas e o citoesqueleto agem conjuntamente para manter a polaridade epitelial. As junções apertadas parecem fornecer a barreira intramembrana, prevenindo a mistura de algumas classes de proteínas transportadoras de membrana entre os domínios basolateral e canalicular. O citoesqueleto contribui para a polaridade, ancorando algumas proteínas de membrana para uma determinada região da membrana. Também está envolvido em transportar adequadamente proteínas transportadoras de membrana recentemente sintetizadas para os seus apropriados locais de ação. No hepatócito, diferente de outras células epiteliais onde o transporte direto de proteínas para o domínio apical ocorre, todas as proteínas de transporte de membrana sintetizadas recentemente para o canalículo são separadas em grupos, primeiramente para a membrana basolateral e depois para a membrana apical.

2 - MECANISMOS DE COLESTASE

A secreção da bile requer a completa integração de um número de eventos celulares, muitos aspectos dos quais estão ainda pobremente compreendidos. Assim, em muitas formas de CIH, os defeitos celulares iniciais são desconhecidos.

A despeito dessas limitações, é possível definir um número de defeitos celulares específicos que ocorrem na lesão hepática colestática e classificar muitas das CIH de acordo com um raciocínio lógico. O conhecimento de como células epiteliais estabelecem a sua polaridade, de como os elementos do citoesqueleto funcionam e de como estes mecanismos celulares são regulados, também contribuem para um conhecimento do mecanismo da secreção biliar normal e de sua ruptura, e ajudam a estabelecer uma base mais racional para a terapia de muitas doenças colestáticas.

2.1. Alterações estruturais e da função das membranas basolateral (sinusoidal) e apical (canalicular): colestase por estrógenos; infusão de ácidos biliares colestáticos em ratos (litocolato); colestase da gravidez; colestase associada a nutrição parenteral total.

2.2. Alterações do citoesqueleto.

2.2.1. Microtúbulos (transporte vesicular transcitótico diminuído): colchicina, etinilestradiol e clorpromazina.

2.2.2. Microfilamentos (diminuição das contrações canaliculares e aumento da permeabilidade paracelular): faloidina, citocalasina B; clorpromazina e andrógenos; doença dos Byler e cirrose infantil dos índios norte-americanos.

2.2.3. Filamentos Intermediários (colapso canalicular): níquel.

2.3. Regulação da secreção biliar.

2.3.1. Aumento do cálcio intracelular (diminuição do fluxo biliar): ácidos biliares colestáticos (litocolato e taurolitocolato); cálcio ionóforo A23187, vasopressina, colestase induzida por sepse ou endotoxina, colestase induzida por linfocina.

2.3.2. Ativação da cinase protéica C (diminuição do fluxo biliar) e ativação do AMP cíclico (aumento do fluxo biliar): ésteres forbóis, dibutril CAMP.

2.4. Aumento da permeabilidade paracelular (dissipação de gradientes osmóticos ou eletromecânicos): estrógenos, faloidina, clorpromazina, ligação de ducto biliar, ácidos biliares mono-hidroxilados, colestase da gravidez, contraceptivos orais, nutrição parenteral total.

2.5. Polaridade celular alterada (perda do transporte vetorial causada pela disfunção de microtúbulos e alterações das junções apertadas): colchicina, ligação de ductos biliares e provavelmente isquemia.

2.6. Perfusão alterada dos hepatócitos (diminuição do transporte de oxigênio e nutrientes para os hepatócitos; diminuição da atividade de transporte de proteínas pela membrana; disfunção de citoesqueleto, aumento da permeabilidade paracelular e perda da polaridade da célula): ésteres forbóis, alfa-1 agonistas, clorpromazina, choque, insuficiência cardíaca congestiva, vasoconstritores.

2.7. Obstrução canalicular e de ductos biliares intra-hepáticos (diminuição do fluxo biliar causada pela precipitação nos ductos biliares ou lesão imune dos ductos biliares): ácidos biliares mono-hidroxilados, protoporfíria, colestase induzida por drogas (clorpromazina e tricíclicos), síndromes do desaparecimento dos ductos biliares (ductopenia idiopática), colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária, colangite auto-imune (cirrose biliar primária antimitocôndria negativo), sarcoidose, histiocitose X, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição do enxerto.

2.8. Toxicidade dos sais biliares (diminuição do transporte de proteína pela membrana, aumento do cálcio intracelular ou da permeabilidade paracelular, precipitação de ácidos biliares dentro dos ductos): ácidos biliares mono-hidroxilados, colestase recorrente intra-hepática.